本文刊于：中华儿科杂志，2022,60 (6) : 545-550
通信作者：于永慧，Email： alice20402@126.com
封面图： 作者：陈安娜 女， 9岁 兰州大学附属学校
摘要
目的
分析极早产儿先天性甲状腺功能减低症（CH）的发生率及其围生期危险因素。
方法
采用多中心前瞻性观察性队列研究，数据来源于多中心极低出生体重儿预后评估协作组所建立的中国北方新生儿协作网（SNN），收集并分析2019年1月至2021年6月33家新生儿重症监护病房（NICU）收治的出生胎龄<32周的3 179例极早产儿的临床资料，总结分析其围生期情况和甲状腺功能等。根据住院期间是否发生CH分为CH组和非CH组，采用χ2检验、Fisher确切概率法、秩和检验和多因素Logistic回归模型，分析极早产儿CH发生的危险因素。
结果
3 179例极早产儿中男1 793例（56.4%），CH的发生率为6.9%（220例）；超低出生体重儿（ELBWI）和出生胎龄<28周超早产儿CH的发生率分别为13.5%（64/475）、13.9%（66/475）。多因素Logistic回归分析显示母亲妊娠期高血压疾病和多胎是CH发生的独立危险因素（ OR=1.59、1.60，95% CI 1.14~2.23、1.18~2.17， P=0.007、0.003），出生胎龄、出生体重和1 min Apgar评分是CH发生的保护性因素（ OR=0.81、0.99、0.92，95% CI 0.71~0.93、0.98~0.99、0.86~0.98， P=0.002、<0.001、0.008）。
结论
极早产儿CH发生率较高，出生胎龄、出生体重越低发生率越高；对于存在母亲妊娠期高血压疾病等围生期高危因素的极早产儿，应重视其甲状腺功能状态的动态检测。
甲状腺激素对婴儿正常生长和大脑发育至关重要，近年来，全球范围内的多个流行病学研究表明，先天性甲状腺功能减低症（congenital hypothyroidism，CH）的发生率呈上升趋势，尤其早产儿中的发生率远远高于普通人群，更容易对早产儿神经系统的发育造成严重的、不可逆的损伤。胎儿和新生儿生后早期的甲状腺功能状态是动态变化的，受多种生物学和围生期因素的影响，前期研究发现，早产儿与足月儿相比具有不同的生理性变化规律；国内外基于新生儿筛查的大样本数据发现足月儿CH的发生与遗传、种族、地域、环境及母亲围生期情况等多种因素有关，而针对早产儿特别是出生胎龄<32周的极早产儿CH的大样本临床研究较少，其发生的危险因素尚不明确。本研究基于多中心同质化协作研究平台——中国北方新生儿协作网（Sina-northern Neonatal Network，SNN），前瞻性收集中国北方地区33家不同层级的新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）2019年1月至2021年6月 收 治 的极早产儿的临床数据，分析并探讨其CH发生的围生期危险因素，为CH的动态检测、早期诊断、有效防治及改善其神经系统预后提供临床依据。
对象和方法
一、对象
1.对象：采用多中心前瞻性观察性队列研究，数据来源于SNN，研究对象为来自山东、河北和内蒙古共33家省级、自治区级和地市级围产医学中心的NICU 2019年1月1日至2021年6月30日收治的出生胎龄<32周3 179例极早产儿的临床资料。研究经山东大学附属省立医院伦理委员会伦理审核［省医伦批第（SWYX：NO.2020-129）］，患儿家属均签署知情同意书。
纳入标准：（1）出生胎龄<32周；（2）本院出生或生后 24 h 内由外院转入。
排除标准：（1）患有先天性遗传代谢性疾病或严重的先天发育畸形；（2）住院期间放弃治疗或死亡；（3）甲状腺功能数据不完整；（4）围生期信息不完整。
2. 甲状腺功能检测方法及CH定义：所有参研机构对于出生胎龄<32周的早产儿，在生后1、2、3、4周及校正胎龄36周时分别进行检测。所有的甲状腺激素检测均在固定时间采取静脉血或动脉血，应用化学免疫荧光法进行检测。CH定义为存在任意1次促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）>20 mU/L，伴或不伴有三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲状腺素（thyroxine，T4）或游离T3（free triiodothyronine，FT3）、游离T4（free thyroxine，FT4）降低。此时，即开始启动甲状腺激素替代治疗，左旋甲状腺素初始剂量为10~15 μg/kg，在初始治疗后1~2周进行第1次随访检查，之后每2周评估1次甲状腺功能，根据T3、T4及TSH水平调整左甲状腺素用量，治疗目标是维持T3、T4水平在正常范围的高值，TSH<5 mU/L。
3. 相关定义及诊断标准：（1）妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）参考我国“妊娠期高血压疾病诊治指南（2015）”，定义为同一手臂至少2次测量的收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg，分为妊娠期高血压、子痫前期-子痫、妊娠合并慢性高血压、慢性高血压并发痫前期。（2）小于胎龄（small for gestational，SGA）定义为出生体重低于同胎龄平均出生体重的第10百分位。（3）早发型脓毒症（early onset sepsis，EOS）定义参考新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019版）。
二、方法
1. 数据收集与质控：SNN 前瞻性收集2019年1月1日至2021年6月30日收治的极早产儿临床资料，包括患儿基本信息、围生期情况和生后1、2、3、4周及校正胎龄36周的TSH、T3、T4、FT3、FT4。编制“数据库填写说明”，对每个临床变量进行统一定义。各协作单位指定1名新生儿科专科主治医师作为数据库管理专员，在经过培训后根据“数据库填写说明”进行数据录入。另外，各协作单位设立一级质控员，由具有3年及以上临床科研经验的人员担任，对录入的每份病例资料进行数据审核及锁定。协作组设立二级质控员，定期核查每家参研单位上传的病例，每月以在线会议形式进行汇总及反馈。针对各协作单位存在的数据质量问题，以电话、微信沟通或现场督导的方式进行反馈及修正。
2. CH的围生期危险因素分析：根据临床诊断分为CH组及非CH组，分别比较2组的围生期情况及一般资料，包括患儿的出生胎龄、出生体重、性别，是否SGA、初产、多胎（双胎及双胎以上），母亲年龄，是否试管婴儿、剖宫产出生，母亲是否有HDP、妊娠期糖尿病、甲状腺疾病、胎膜早破>18 h、产前应用类固醇激素，1 min、5 min Apgar评分，EOS。
三、统计学处理
所有数据均采用SPSS 23.0软件进行统计学分析，非正态分布的计量资料以 M （ Q 1 ， Q 3 ）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验或 Fisher确切概率法。对单因素分析中有统计学意义的变量进行共线性诊断，标准为条件指数≥30 或变异构成>0.5。排除共线性后将单因素分析中 P <0.05的变量纳入多因素Logistic回归模型，分析CH发生的危险因素并计算 OR 值，双侧检验 P <0.05 为差异有统计学意义。
结果
一、一般情况
共纳入符合条件的极早产儿3 179例，其中男1 793例（56.4%），女1 386例（43.6%）；出生体重1 320（1 100，1 560）g，出生体重<1 000 g的超低出生体重儿（extremely low birth weight infant，ELBWI）475例（14.9%）；出生胎龄30（28，31）周，出生胎龄<28周的超早产儿475例（14.9%）。
二、CH发生情况
3 179例极早产儿中CH的发生率为6.9%（220例），其中ELBWI及超早产儿发生率分别为13.5%（64/475）、13.9%（66/475）。不同出生胎龄、出生体重的分层及其CH发生情况见表1。220例CH生后不同时间点发生情况：第1周100例（45.5%）、第2周72例（32.7%）、第3周28例（12.7%）、第4周18例（8.2%）、校正胎龄36周2例（0.9%）。
三、CH发生的围生期危险因素分析
与非CH组相比，CH组婴儿出生胎龄、出生体重均更低，SGA、多胎、母亲HDP、EOS比例均更高，1 min Apgar评分更低（均 P <0.05，表2）。
将单因素分析中有统计学意义的变量进行共线性诊断，发现各变量间无共线性，进行多因素Logistic回归分析，结果显示母亲HDP、多胎均是CH发生的独立危险因素，出生胎龄、出生体重、1 min Apgar评分均是CH发生的独立保护性因素（均P <0.05，表3）。
讨论
2019至2021年33家NICU中出生胎龄<32周极早产儿CH发生率为6.9%，其中ELBWI和超早产儿CH的发生率分别为13.5%、13.9%。2000—2018年对205 834名新生儿进行新生儿筛查，发现CH发生率为1/1 089；来自泰国的研究发现2005—2010年足月儿CH发生率为1∶（2 200~2 500）。以上研究提示早产儿CH的发生率远远高于足月儿，原因可能为早产儿下丘脑-垂体-甲状腺（hypothalamic-pituitary-thyroid，HPT）轴的发育不成熟、存在持续的胎儿甲状腺激素代谢模式、经胎盘甲状腺素丢失、急性非甲状腺疾病和碘摄入减少等。
美国1项纳入3 137例出生胎龄<32周的极早产儿的研究发现CH发生率为1.56%，其中出生体重<1 500 g的极低出生体重儿（very low birth weight infant，VLBWI）和ELBWI的发生率分别为1.9%、3.7%；另1项纳入286例出生胎龄<30周早产儿的单中心研究发现，CH发生率为9.1%。本研究极早产儿CH发生率与既往研究不同，考虑与纳入人群的出生胎龄、出生体重分层及CH诊断标准不同相关。对于VLBWI基于新生儿筛查诊断的CH，近2/3表现出TSH延迟升高，即TSH最初筛查正常，第2次或以后检测发现异常，与T4水平无关。早产儿CH筛查的策略和频率可能对TSH延迟升高的检出率有显著影响。既往研究多采用首次新生儿筛查数据评估是否存在CH，而低出生体重儿（low birth weight infant，LBWI）和VLBWI由于HPT轴反馈建立延迟，TSH延迟升高发生率较高，且出生体重越低，CH伴TSH延迟升高的发生率越高，其中ELBWI发生率为1∶58，VLBWI发生率为1∶95，而出生体重≥1 500 g婴儿发生率仅为1∶30 329，故常规单次新生儿筛查往往漏诊早产儿的TSH延迟升高。有研究建议收入NICU的所有LBWI和VLBWI在生后第2、6和10周时进行甲状腺功能重复筛查试验。提示对于极早产儿NICU住院期间的管理应重视甲状腺功能的动态评估与监测，提高CH检出率对改善早产儿的神经系统预后具有重要意义。
CH发生率因出生胎龄和出生体重不同而异。本研究数据显示，出生胎龄、出生体重越小CH发生率越高，这与既往研究结果一致。提示早产儿的甲状腺功能状态与出生胎龄、出生体重均相关，需进一步扩大样本量，建立基于出生胎龄或出生体重的早产儿CH诊断界值。
由于甲状腺功能尚不成熟，胎儿HPT轴的发育过程主要依赖于母体甲状腺素的胎盘转移，除早产本身外，围生期因素对早产儿HPT轴的发育具有较大影响。本研究显示母亲HDP是极早产儿CH发生的独立危险因素，前期研究发现，母亲HDP对极早产儿生后多系统功能状态均可产生影响，使得CH、宫内生长受限、宫外生长发育迟缓等内分泌及生长相关并发症的发生率增加。研究亦发现，HDP母亲所分娩的早产儿TSH水平较高或FT4水平较低。HDP所致的围生期慢性缺氧影响胎盘血流，可导致胎盘功能不全，减少T4由胎盘向胎儿的输送；除此之外，机体的自我调节机制使除心脏和大脑外的其他器官的血流量减少，导致甲状腺功能异常。另外，出生体重、1 min Apgar评分是CH发生的独立保护性因素。Wilson等的研究表明，低Apgar评分的新生儿F温州试药T4值明显较低，原因可能为Apgar评分较低导致甲状腺细胞损伤，进而通过破坏甲状腺激素合成，刺激垂体分泌TSH。提示对暴露于母亲HDP、宫内慢性缺氧和（或）生后1 min Apgar评分较低、出生体重较轻的极早产儿，生后应对其甲状腺功能和宫内及宫外的发育规律进行综合评估，其远期预后及整个生命周期中内分泌代谢功能状态值得进一步深入探讨。
本结果显示多胎亦为CH发生的独立危险因素。Olivieri等研究发现，多胎儿CH的发病率比单胎儿增高3倍以上；美国的1项研究表明，与单胎相比，双胎的CH发生率增高1倍，三胎或以上的发生率甚至更高。在多胎妊娠中，母体甲状腺活性随胎儿数量增加而增加，即使是轻微的碘缺乏也可能导致相对的CH，多胎儿可能存在与代谢因素有关的竞争，血液、氧气或其他营养物质（包括碘）供应的差异可能改变或破坏甲状腺的发育过程。由于我国辅助生殖技术的应用率逐年增高，多胎儿CH的发生率值得关注，本课题组将基于SNN进行前瞻性纵向队列研究，不断扩大样本量，持续关注本区域内多胎极早产儿的甲状腺功能状态及其远期随访。本研究未发现母亲甲状腺疾病影响CH的发生，原因可能为母体甲状腺疾病导致的CH主要是由于抗甲状腺药物或阻断性促甲状腺激素受体抗体（TSH receptor antibody，TRAb）引起。阻断性TRAb诱导的新生儿CH发生率仅约为1/180 000，而抗甲状腺药物引起的CH，随着药物的清除，新生儿甲状腺功能可在3~5 d内恢复正常。本研究尚未收集母亲抗甲状腺药物应用情况相关数据，拟在后续研究中进一步探讨。
本研究数据来源于SNN，发现极早产儿CH发生率较高，且与母亲HDP、多胎等围生期因素密切相关。本研究具有一定的局限性：首先，对于发生CH的极早产儿，尚未进行替代治疗及甲状腺功能状态的中长期随访数据分析，无法区分暂时性CH及永久性CH；另外，尚缺乏出院后的生长发育以及神经功能评估等健康随访资料。本协作组将基于SNN的随访模块变量，进行CH极早产儿的远期甲状腺功能、生长发育及认知功能评估，为改善该类人群的远期预后提供医疗证据。
多中心极低出生体重儿预后评估协作组成员名单：山东省妇幼保健院新生儿科，济南 250014（张鸣、芦庆花、黄磊）；山东第一医科大学附属省立医院新生儿科 山东大学附属省立医院新生儿科，济南 250000（王小康、于永慧）；山东大学齐鲁医院新生儿科，济南 250012（李婴婴、李文）；山东第一医科大学第一附属医院新生儿科，济南 250014（李嘉惠、徐海燕）；临沂市人民医院新生儿科，临沂 276000（孙学梅、王启红）；聊城市人民医院新生儿科，聊城 252000（王钰、许平）；潍坊市妇幼保健院新生儿科，潍坊 261011（李忠良、张成元）；烟台毓璜顶医院新生儿科，烟台 264000（王晓亮、丁艳洁）；临沂市妇幼保健院新生儿科，临沂 276000（李军军、刘琼玉）；河北中石油中心医院新生儿科，廊坊 065000（高志敏、王慧）；济南市妇幼保健院新生儿科，济南 250001（张国荣、鲁晓丽）；潍坊医学院附属医院新生儿科，潍坊 261000（张永峰）；潍坊市益都中心医院新生儿科，潍坊262500（刘国志、孙雪明）；滨州医学院附属医院新生儿科，滨州 256603（赵国英、罗瑶）；包钢集团第三职工医院新生儿科，包头 014010（何海英、赵常亮）；山东第一医科大学第二附属医院新生儿科，泰安 271000（亓玲、李静）；枣庄市妇幼保健院新生儿科，枣庄 277000（张可刚、于金枝）；烟台市烟台山医院新生儿科，烟台 264001（李海燕）；泰安市妇幼保健院新生儿科，泰安 271000（杨震英、张霄）；济南市中心医院新生儿科，济南 250013（张亚欧、毕玫荣）；济南市第二妇幼保健院新生儿科，济南271100（马燕英、赵雷）；东营市胜利油田中心医院新生儿科，东营 257034（张丙金、焦海妹）；东营市人民医院新生儿科，东营 257091（马晓花）；聊城市第二人民医院新生儿科，聊城 252600（史静、彭富栋）；聊城市东昌府区妇幼保健院新生儿科，聊城 252000（周坤、葛永红）；滕州市中心人民医院新生儿科，滕州 277500（邱丙平、赵鹏）；莒县人民医院新生儿科，莒县 276500（赵日明、唐和磊）；淄博市妇幼保健院新生儿科，淄博 255000（赵长亮、王龙）；淄博市市立医院新生儿科，淄博 255400（祝仁霞、曹冰）；德州市人民医院新生儿科，德州 253000（高雁翎、罗丽平）；菏泽市立医院新生儿科，菏泽 274031（周志远、邓丽平）；日照市人民医院新生儿科，日照276800（陈为兵、张韶明）；滕州市妇幼保健院新生儿科，滕州 277599（姜宝安、倪金龙）
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